Conception, synthèse et évaluation In vitro/In silico de molécules antipaludiques potentielles dérivées de quinoléine et de pipérazine

Abstract

Cette thèse présente la conception et la synthèse efficace d’une variété d’analogues de N-aryle-N- benzylamino-7-chloroquinoléine et de pipérazine, suivie d’une évaluation in vitro de leur activité antipaludique sur les souches Pf3D7 et PfW2 du parasite responsable du paludisme. Au total, 45 molécules dérivées de la quinoléine et 31 molécules dérivées de la pipérazine ont été préparées avec de bon rendements. Les résultats obtenus lors des tests in vitro ont montré que les molécules étudiées présentent des activités prometteuses dans la gamme micro-molaire. En particulier, le composé 5i a démontré une efficacité prometteuse contre la souche Pf3D7 avec une concentration inhibitrice de 0,25 μM, tandis que le composé 5l a présenté une activité significative contre la souche PfW2 avec une concentration inhibitrice de 5,82 μM. Dans la catégorie des dérivés de la pipérazine, les composés P6a (0,15 μM) et P6h (0,21 μM) ont révélé les résultats d’activité les plus prometteurs contre les souches Pf3D7 et PfW2 respectivement. L’évaluation de la cytotoxicité de ces composés sur des lignées cellulaires HUVEC a révélé des résultats favorables pour la majorité des composés. En particulier, le composé 5i, s’est démarqué en affichant un indice de sélectivité remarquable de 175, renforçant ainsi leur potentiel en tant qu’agents antipaludiques sélectifs. La découverte de candidat médicament repose sur l’identification de composés présentant des propriétés physicochimiques adéquates. Le docking moléculaire et la prédiction d’ADME, des techniques couramment utilisées en conception de médicaments, ont été employés pour identifier des composés inhibiteurs de la protéine EHMT2 afin d’empêcher la méthylation des histones. Ces analyses ont fourni des informations cruciales sur les interactions moléculaires entre les composés et la cible biologique, ainsi que des prédictions sur leur comportement pharmacocinétique. Dans leur ensemble, ces résultats confirment la pertinence des analogues de quinoléine et de pipérazine synthétisés en tant qu’agents antipaludiques potentiels. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles perspectives pour le développement de médicaments antipaludiques plus efficaces et sélectifs, combinant des approches expérimentales et in silico pour une compréhension approfondie de leur mode d’action et de leur profil pharmacocinétique.